GABAA受容体におけるアロプレグナノロンの特異的作用

監修　新潟大学医学部 精神医学教室 教授　朴 秀賢 先生*

*資材ご監修時のお肩書で掲載させていただいております。

アロプレグナノロンは、GABAA受容体においてGABAやベンゾジアゼピン（BZ）系薬剤とは異なる、神経ステロイド特有の部位に結合してポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）として作用します¹⁾。

ナノモル濃度という低濃度においても、特にδサブユニットを含むポストシナプス領域外受容体（Extrasynaptic receptor）に高い感受性を示すことが知られています^1-5)。

GABAA受容体は、主に脳・脊髄において2つのαサブユニット、2つのβサブユニット、及び1つのγ又はδサブユニットなどからなる5量体として存在します【図1】⁶⁾。

αβγ型GABAA受容体は主にシナプス内（ポストシナプス領域内）に局在し、神経終末から放出された高濃度のGABAに応答して開口し、塩素イオン流入による過分極を介して一過性（phasic）抑制を引き起こします。一方、αβδ型GABAA受容体は主にシナプス外（ポストシナプス領域外）に分布し、細胞外に存在する低濃度のGABAに対して高い親和性を示すため、持続性（tonic）抑制に寄与します^4,7-10)。

アロプレグナノロン及びジアゼパムは、いずれもGABAA受容体に作用するポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）です¹⁾。社会的敗北ストレスモデルマウスを用いて抗うつ様作用を検討したところ、アロプレグナノロン投与群では溶媒群よりもday 1、day 3、day 7において他のマウスとの接触時間が有意に長くなりました［p＝0.038（day 1）、p＝0.011（day 3）、p＝0.0003（day 7）、Tukey’s検定］【図3-1】⁴⁾。

一方、ポストシナプス領域外のGABAA受容体に含まれるδサブユニットを欠損したノックアウトマウスでは抗うつ様作用が認められませんでした【図3-2】⁴⁾。このことから、アロプレグナノロンによる抗うつ様作用は、BZ系薬剤では標的とされないδサブユニット含有GABAA受容体を介して作用するという、特有のメカニズムに起因すると考えられます⁴⁾。

BZ系薬剤は、αβγ型GABAA受容体においてGABA作用をアロステリックに増強し、主として一過性（phasic）抑制を高めます。一方、内因性神経ステロイドであるアロプレグナノロンは、αβδ型GABAA受容体に対しても作用し、一過性（phasic）に加えて持続性（tonic）抑制に関与する点が特徴です。持続性（tonic）抑制は、神経細胞の基礎的な興奮性を規定する持続的な抑制機構であり、外的・内的刺激に対する過剰な神経応答を抑制する方向に働くと考えられています^4,7-10)。

このように、アロプレグナノロンはBZとは異なる結合様式を介して作用し、αβδ型GABAA受容体にも作用し得ることから、BZ系薬剤とは異なる神経回路調節プロファイルを示す可能性があります【図2】¹⁰⁾。