ニューモシスチス肺炎とCOVID-19

監修　国立健康危機管理研究機構 国立国際医療センター エイズ治療・研究開発センター

臨床研究開発部長／ACC治療科長　照屋 勝治 先生*

*資材ご監修時のお肩書で掲載させていただいております。

PCP（Pneumocystis pneumonia:ニューモシスチス肺炎）は、HIV患者をはじめ細胞性免疫不全者でみられる肺炎であり、病原体は真菌の一種であるPneumocystis jirovecii（以下、P. jirovecii）です。かつては、PCPの発症機序として、小児における抗P. jirovecii抗体の保有率の高さ^１）から、小児期にP. jiroveciiに感染したのちに潜伏感染状態となっており、宿主が細胞性免疫不全状態になると再活性化して発症すると考えられていました。

しかし近年、同一施設内におけるクラスター発生が報告されるようになりました。PCPのクラスターに関するシステマティックレビューによると、腎移植など固形臓器移植患者を中心とするアウトブレイク解析から、これらのアウトブレイクの多くが同一遺伝子のP. jiroveciiによるものであったと報告されています^２）。それを支持するように、PCP患者の周囲の空気中からP. jiroveciiのDNAが検出されたとする報告もあります^３）。以上より現在では、免疫不全状態下において本菌に再感染することで発症するという考え方が有力となっています^4）。

HIV感染者では、CD4数が低い場合(CD4数＜200/μL)にPCPを発症しやすいことが知られています^5）。

HIV感染以外のリスク因子となる基礎疾患はさまざまですが、血液系悪性腫瘍、固形がん、造血幹細胞移植、自己免疫疾患などがあげられます。その多くは疾患に対する治療による免疫能の抑制が関与しています^6）。なかでも、非HIV患者においてPCPの発症に関連が最も高いとされるのはステロイド薬であり、長期および高用量のステロイド薬使用はもちろん、断続的ステロイド薬投与もPCPの発症の重要なリスク要因となり得ることが示唆されています^7）。そのほか、抗がん薬や免疫抑制薬、生物学的製剤の使用もPCP発症のリスク要因になりえます。

注目すべき点として、近年、リツキシマブなどの抗CD20抗体がPCPの発症リスクを高める可能性が指摘されています^8）。これにより、細胞性免疫のみならず、液性免疫の主体となるB細胞もPCPの感染防御に重要な役割を果たしていることが示唆されます。

HIV患者ではCD4数が低い場合にST合剤を用いた一次予防の適応がありますが、非HIV患者にはCD4数のようなPCP発症リスクを評価する客観的指標がありません。ただし、細胞性免疫不全状態にある非HIV患者の予後は次に述べるようにHIV患者に比べ不良であるため、原疾患や治療内容による発症リスクを評価したうえで、一次予防の適応を積極的に判断することが必要ではないかと考えます^9）10）。

例えば、発熱性好中球減少症診療ガイドライン(改訂第3版)では、がん薬物療法を受けている患者でPCPに対する予防を検討すべき場合として、同種造血幹細胞移植に対し「1：強く推奨する(エビデンスレベルA：効果の推定値に強い確信がある)」、急性リンパ性白血病に対し「1：強く推奨する(エビデンスレベルB：効果の推定値に中程度の確信がある)」、成人T細胞性白血病に対し「1：強く推奨する(エビデンスレベルC：効果の推定値に対する確信は限定的である)」と強く推奨し、リツキシマブ併用薬物療法を受ける患者に対し「2：弱く推奨する(提案する)(エビデンスレベルB：効果の推定値に中程度の確信がある)」としています^10）。

HIV患者のPCPと非HIV患者のPCPは臨床像、予後において大きく異なります。HIV-PCPでは、発症から診断までの平均期間が長く、進行は緩徐であり重症度も低いのに対し、非HIV-PCPでは病状の進行がより急速で、呼吸機能障害もより重篤です。重症度の違いを反映し、死亡率はHIV-PCPが10～20％に対し、非HIV-PCPでは30～60％と報告されています^11）。

P. jiroveciiという真菌それ自身の病原性はごく弱く、P. jiroveciiにより惹起された宿主の免疫反応(炎症)がPCPの病態形成の主役であると考えられています^12）。つまり、重症度は免疫応答の強さによって規定されます。このことが、HIV-PCPと非HIV-PCPの病態の違いに影響していると考えられます。

HIV患者のPCPでは細胞性免疫の機能が損なわれているため、菌体を排除する能力が低下しています。結果、炎症反応が乏しく、肺内に多量のP. jirovecii菌塊が存在します。このことを反映して、画像所見としては影が淡く、非HIV-PCPでは頻度の少ない嚢胞性病変を呈することもあります^13）14）。

一方、非HIV-PCPは、炎症反応が強く、菌量は少なく、呼吸器検体からの検出がしばしば困難です。つまり、非HIV-PCPでは、原疾患の治療による一過性の免疫抑制状態が肺内で菌体増殖を引き起こすものの、その後の免疫能の回復によって過剰な免疫応答による菌体排除が起こるのだと考えられます。例えば非HIV-PCPでは、ステロイド薬の減量あるいは免疫抑制療法の中止によって発症することが知られています^15）16）が、この病態は免疫再構築症候群(IRIS)という概念で説明可能と考えられます。

IRISは、免疫抑制状態から免疫機能が回復した際に生じる反応性の増加により、新たな症状や疾患が現れることが特徴です。免疫応答増強による強い炎症反応の結果、隠れていた日和見疾患が顕在化したり(unmasking IRIS)、治療経過良好だった日和見疾患が増悪(paradoxical)したりする現象です^17）。もともとHIV感染者において、抗レトロウイルス療法(ART)を開始した後に見られる現象に対して名付けられましたが、非HIV-PCPの病態もunmasking IRISによって説明することができると思われます。

COVID-19はいまだ終息がみられず、新たな変異株の出現に伴う流行の波を繰り返しています。COVID-19肺炎とPCPを画像所見のみで正確に鑑別することは必ずしも容易ではありません。SARS-CoV-2の流行株の主流がデルタ株からオミクロン株に置き換わって以降、ウイルスの病原性はやや弱まり、ECMOの施行患者数も減少^20）するなどCOVID-19重症肺炎は劇的に減少しました。オミクロン株流行下では肺炎が発症した場合、SARS-CoV-2だけでなく他の原因についての鑑別を考慮するケースが想定されます。このことにより、両者の鑑別はより複雑さを増していると考えられます。

例えば、PCRでSARS-CoV-2が検出され、肺炎が見られるとしても、必ずしもCOVID-19肺炎とは限りません。SARS-CoV-2はコロナイゼーションを起こしているだけで、肺炎の原因はほかの病原微生物、例えばP. jiroveciiである可能性が否定できません。これは逆の場合もあり、P. jiroveciiがコロナイゼーションで、肺炎の原因がSARS-CoV-2のこともあり、さらには両者ともに肺炎を起こしていることもありえます。つまり、病原体の検出のみで肺炎の原因を診断することが難しくなっている、ということがいえます。

外来患者の場合は、服薬アドヒアランスが十分保たれていることが前提ではありますが、HIV患者、非HIV患者のいずれにおいてもST合剤による一次予防が実施されている場合にはPCP発症の可能性は低くなります^{10）21）22）}。

上記のように免疫不全者の肺炎の鑑別が難しくなっている状況を考えるとST合剤などの予防薬を用いて、PCPの可能性を極力排除することが臨床上きわめて重要になってきていると考えています。