CRE治療とフェトロージャ

薬剤耐性菌が世界的に増加する一方で新規抗菌薬の開発は減少傾向にあり、国際社会で深刻な課題となっている。英国のO’Neillレポートによると、薬剤耐性菌に起因する死者数はグローバルで年間推定約70万人に達している（2013年時点）と報告されており、対策を怠れば2050年には年間1,000万人が死亡し、癌による死亡者数を超えると推測されている^1）。この問題を克服すべく、WHOは新規抗菌薬開発が必要な薬剤耐性菌リストを2017年に公表したが、2024年に改訂を行い、優先順位を更新した。このリストでは優先順位別にCritical（重大）、High（高い）、Medium（中等度）の3群に分類されているが、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（CRE）はCritical（重大）に分類された4菌種^＊の一つである^2）。

＊：カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニ、第3世代セファロスポリン耐性腸内細菌目細菌、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌、リファンピシン耐性結核菌

CREはカルバペネム系抗菌薬に耐性を示す腸内細菌目細菌の総称であり、腹腔内感染症、血流感染症、肺炎等の感染症の原因菌となる。米国では年間13,000人以上がCRE感染症を引き起こし、死者数は1,000人超（2017年時点）と報告されており、米国疾病管理・予防センター（CDC）はCREをUrgent Threats：切迫した脅威としている^3） 。

CREはカルバペネマーゼ産生腸内細菌目細菌（CPE）と非産生菌に大別されるが、公衆衛生上特に問題とされるのがCPEである。CPEはカルバペネム系抗菌薬のみならず、ペニシリン系やセフェム系等、ほぼ全てのβ-ラクタム系抗菌薬に耐性を示すために治療選択肢が限られ、結果として難治例や重症例が多くなる。また、海外ではCREにより血流感染を発症すると致死率は最大50%であったことが報告されている^4）。さらにCPE感染症ではNon-CPEの場合に比べ、患者予後が悪かったことが報告されている^5）。

加えて、カルバペネマーゼ遺伝子の多くはプラスミド上に存在するため、薬剤耐性が菌種を超えて伝播することが知られており、患者内で増えた耐性菌は院内伝播にとどまらず広く拡散する可能性も否定できない^6）。

このようにCREは多剤耐性傾向が強いため難治性に陥りやすく、プラスミドを介した遺伝子の伝播により急速に拡散していることから世界的脅威と考えられ、感染上の対策が急務となっている。

カルバペネマーゼはAmbler分類に基づき3つのクラス（Class A、B、D）に分類される。その検出状況には地域特異性がみられ、日本と諸外国における疫学は大きく異なる。クラスAのKPC型は、クラスAの内世界で最も流行している型であり、北米、南米、欧州諸国、中国で多く検出される。クラスBのNDM型はインド等南アジアや中国で多く、クラスDのOXA-48型はトルコ等の地中海諸国で多く報告されている^7） 。

一方、日本においてはクラスBのIMP型が主流となっている^8）。IMP型は欧米で検出されることは少なく、現状流行しているのは日本と台湾のみである^9）。

中村明子ほか：THE CHEMICAL TIMES, 2016, 1, 239, 10

石井良和：日本臨床微生物学雑誌, 2014, 24（3）, 171より作表

国立感染症研究所の病原微生物検出情報によると、2021年に国内で届出られたCRE1,441株のうちCPEは217株（15.1%）であり、その遺伝子型はIMP型が87.1%と大部分を占めていた。NDM型を含めると約95%がクラスBのメタロβ-ラクタマーゼ（MBL）であることがわかる。なお、海外型カルバペネマーゼ遺伝子とされるNDM型、KPC型、OXA-48型陽性株は合計20株であり、全報告株数の1.4%であった。

一方、米国では、CRE4,442株のうちCPEは1,401株（32％）であり、遺伝子型はKPC型が約85%であったとの報告がある^10）。このように、日米を比較してもCRE及びCPEの疫学は異なる。現在、日本ではCPEの割合が比較的低いが、今後海外から持ち込まれ蔓延する可能性が否定できないため、その動向に注意が必要である。

ESBL ： extended-spectrum β -lactamase、基質拡張型β -ラクタマーゼ　VIM ： Verona integron-encoded metallo-β -lactamase、クラスB カルバペネマーゼの一つKPC ： Klebsiella pneumoniae carbapenemase、クラスA カルバペネマーゼの一つ　AmpC： class C ampicillinase、クラスC β -ラクタマーゼの一つ

IMP ： imipenemase、クラスB カルバペネマーゼの一つ　OXA ： oxacillinase、クラスD カルバペネマーゼの一つ

NDM： New Delhi metallo-β-lactamase、クラスB カルバペネマーゼの一つ

 

CRE感染症の治療は抗菌薬が中心となり、薬剤感受性検査結果に加え基礎疾患や感染部位等を参考に選択する。CRE感染症において抗菌薬の選択は重要な課題であり、カルバペネマーゼ産生を確認した場合にはAmbler分類のクラス同定を行い、適応を慎重に判断することが求められる。

本邦で主流のカルバペネマーゼであるMBLに対してはどのような抗菌薬が推奨されるのか。MBLについてはこれまで決定打となる抗菌薬が存在しなかったが、新薬の登場によりその選択肢が絞られつつある。JAID／JSC感染症治療ガイド2023では、CRE及びMBLに対しては感受性結果をもとに判断すると記載されている^11）。

一方、欧米のガイドラインではMBL感染症において、他抗菌薬に耐性を示す場合はセフィデロコルが推奨されている。IDSAのグラム陰性桿菌感染症治療のガイダンス2024では、CREによる非尿路感染症でMBLの場合はセフタジジム-アビバクタム＋アズトレオナムの併用療法またはセフィデロコルの単剤療法が望ましいとされており^12）、ESCMIDの多剤耐性グラム陰性桿菌感染症治療ガイドラインでは、MBLによる重篤な感染症及び／またはセフタジジム-アビバクタム、メロペネム-バボルバクタム^＊を含む他抗菌薬全てに耐性の場合、セフィデロコルによる治療が条件付きで推奨されている^13）。

※各ガイドラインは自国の疫学及び承認薬が反映されているため、その点を十分に考慮し治療戦略を検討する必要がある。

セフィデロコルはカテコール基とシデロフォアを構造に持つことでクラスA、B、Dの全てのカルバペネマーゼ産生菌に対し抗菌力を示す。MBL産生菌に対する活性が認められない抗菌薬が多い中、セフィデロコルは単剤でMBL産生菌を含めCPEに対して幅広い抗菌活性を有している^14）。これまで本邦未承認であったが、2023年12月に発売され（セフィデロコル、販売名：フェトロージャ）、CREの新たな治療選択肢に加わった。

＊： 本邦未承認

IDSA     ： Infectious Diseases Society of America、米国感染症学会

ESCMID： European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases、欧州臨床微生物感染症学会

フェトロージャは細菌が自ら鉄を取り込む性質を利用し、その鉄に結合することで細菌内に侵入し抗菌作用を発揮する世界初の作用機序を有する薬剤である。これにより、カルバペネム耐性菌の主要な耐性機序の一つである外膜透過性低下を回避する。

さらに、各種β-ラクタマーゼに対し高い安定性を示し、排出ポンプ高産生の影響を受けにくいという特徴を有している。これらの機序によって既存のβ-ラクタム耐性を克服し、標的であるペニシリン結合タンパク質に結合することで細胞壁合成を阻害する。

Zhanel, GG. et al.: Drugs, 2019, 79（3）, 271より作図

著者に塩野義製薬株式会社より研究助成金を受領している者が含まれる。

2件の国際的サーベイランス試験において分離されたグラム陰性菌のうち、カルバペネム耐性の腸内細菌目細菌、緑膿菌、アシネトバクター属を対象に、フェトロージャの活性を評価した結果、カルバペネマーゼ産生株の96％以上の株がフェトロージャのMIC≦4μg/mLを示した。

試験方法

SIDERO-WT-2015及びSIDERO-WT-2016の2件の国際的サーベイランス試験において分離されたグラム陰性菌のうち、カルバペネム耐性の腸内細菌目細菌（471株）、緑膿菌（801株）、アシネトバクター属（1,129株）、計2,401株を対象に、分子生物学的性状解析を実施し、それらに対するフェトロージャの活性を評価した。

フェトロージャのブレイクポイントであるMIC≦4μgであったのは、メロペネム非感性腸内細菌目細菌で97.0％、多剤耐性アシネトバクター･バウマニで89.7％、多剤耐性緑膿菌で99.2％であった。多剤耐性ステノトロホモナス・マルトフィリアの結果は以下のグラフの通りである^※1 。

※1：試験当時とは異なり、現在ブレイクポイントはMIC1μg /mLに設定されている。

試験方法

2014年～2016年にIHMA（International Health Management Associates, Inc.）が世界52か国から収集した臨床分離株より、カルバペネム非感性及び多剤耐性グラム陰性桿菌1,873株を対象とし、フェトロージャのin vitro抗菌活性を検討した。

臨床分離株の同定には質量分析法（MALDI-TOF）、薬剤感受性試験にはCLSIの微量液体希釈法を用い、フェトロージャの培地にはID-CAMHBを使用した。

ID-CAMHB： iron-depleted cation-adjusted Mueller Hinton broth、鉄欠乏カチオン調整ミューラーヒントンブロス

Hackel, MA. et al.: Antimicrob Agents Chemother., 2018, 62, e01968より一部改変  本研究は塩野義製薬株式会社の資金により行われた。著者に塩野義製薬株式会社社員が含まれる。

社内資料：セフィデロコルの第Ⅲ相カルバペネム耐性グラム陰性菌による重症感染症患者を対象とした非盲検試験［承認時評価資料］

Bassetti, M. et al.: Lancet Infect Dis., 2021, 21（2）, 226

本研究は塩野義製薬株式会社の資金により行われた。著者に塩野義製薬株式会社社員が含まれる。

HAP／VAP／HCAP被験者におけるTOC時の被験者ごとの臨床効果の有効率〔95％信頼区間〕は、フェトロージャ群で50.0％（20/40例）〔33.8, 66.2〕、BAT群で52.6％（10/19例）〔28.9, 75.6〕であった。

BSI／sepsis被験者におけるTOC時の被験者ごとの臨床効果の有効率は、フェトロージャ群で43.5％（10/23例）〔23.2, 65.5〕、BAT群で42.9％（6/14例）〔17.7, 71.1〕であった。

cUTI被験者におけるTOC時の被験者ごとの細菌学的効果の菌消失率〔95％信頼区間〕はフェトロージャ群で52.9％（9/17例）〔27.8, 77.0〕、BAT群で1/5例であった。

パーセンテージはN' を分母として算出。N'は、特定部位で感染が認められた例数。

カルバペネム耐性グラム陰性菌感染症患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験において、フェトロージャ群の副作用発現率は14.9%、BAT群は22.4%であった。

重篤な副作用は、フェトロージャ群で1例（トランスアミナーゼ上昇）、BAT群で5例（てんかん重積状態、アナフィラキシー反応、急性腎不全、敗血症性ショック、代謝性アシドーシス、呼吸停止及び急性腎不全各1例）であった。

投与中止に至った副作用はフェトロージャ群で3例（発熱、トランスアミナーゼ上昇、薬疹各1例）、BAT群で2例（アナフィラキシー反応、てんかん重積状態各1例）であった。

本試験において死亡に至った副作用は、フェトロージャ群では認められず、BAT群で1例（代謝性アシドーシス、呼吸停止及び急性腎不全）であった。

MedDRA/J Ver.18.1

＊1： ランダム割付けされ、治験薬が少なくとも1回投与されたすべての被験者

＊2： いずれかの投与群で3例以上に発現